Angiotensiini retseptori blokaatorite kasutamine hüpertensiooni ravis

Milline on angiotensiini retseptori blokaatorite eelis võrreldes teiste antihüpertensiivsete ravimite klassidega, eriti AKE inhibiitoritega? Milline on erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite võrdlev efektiivsus? Põhineb rep

Milline on angiotensiini retseptori blokaatorite eelis võrreldes teiste antihüpertensiivsete ravimite klassidega, eriti AKE inhibiitorite ees?
Milline on erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite võrdlev efektiivsus?

Esindusliku valimi (1993) põhjal võib väita, et arteriaalse hüpertensiooni (AH) levimus on Venemaal meeste seas 39,2% ja naiste seas 41,1%. Samal ajal teab haiguse esinemisest vaid 58,9% naistest ja 37,1% meestest, ravi saavad vastavalt 46,7% ja 21,6% (sealhulgas efektiivsed - 17,5% ja 5,7%) (esimene aruanne) arteriaalse hüpertensiooni uurimise teadusliku ühingu, ülevenemaalise kardioloogia teadusühingu, südame-veresoonkonna haiguste koostöönõukogu eksperdid, 2000). Hüpertensiooni ravi juhivad praegu Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ja arteriaalse hüpertensiooni rahvusvahelise ühingu (ISD) ekspertide soovitused (WHO-ISD soovitused, 1999) ja selle põhjal välja töötatud riiklikud soovitused arteriaalse hüpertensiooni diagnoosimiseks ja raviks (All-Russian Scientific Kardioloogiaühing, hüpertensiooni sektsioon, 2001). Nende soovituste kohaselt on hüpertensiooni ravimise eesmärk vähendada südame-veresoonkonna haigestumuse ja suremuse üldist riski, mis tähendab vererõhu langust sihtmärgini (alla 140/90 mm Hg), samuti kõigi tuvastatud riskifaktorite korrigeerimist (näiteks hüperkolesteroleemia piisavat ravi). suhkurtõbi). Kuna hüpertensiooni ravikuur on ebaefektiivne (enamikul juhtudel ei saa hüpertensiooni ravida), peab patsient saama pidevalt valitud individuaalset antihüpertensiivset ravi.

Hüpertensiooni pikaajaliseks raviks kasutatakse praegu b-blokaatoreid, diureetikume, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, angiotensiini retseptori blokaatoreid, kaltsiumi antagoniste, a-blokaatoreid. Nagu teada, mängib angiotensiin II kõige olulisemat rolli arteriaalse hüpertensiooni patogeneesis, põhjustades vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja selle vabanemise stimuleerimist, neerude naabruses reabsorptsiooni, südamelihase kasvu, veresoonte silelihasrakkude vohamist, perifeerse noradrenergilise aktiivsuse suurenemist ja mitmeid muid mõjusid. Seetõttu peetakse hüpertensiooni meditsiinilises korrigeerimisel praegu kõige lootustandvamaks angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, mis pärsivad angiotensiin I üleminekut angiotensiin II ja angiotensiini retseptori blokaatoritele. Laialdaselt kasutatavatel AKE inhibiitoritel, kuigi väga tõhusatel, on siiski mitmeid kõrvaltoimeid (sealhulgas köha, angioödeem), kuna need mõjutavad bradükiniini ja aine P ainevahetust [4].

Angiotensiini retseptori blokaatoritel on AKE inhibiitorite ees mitmeid eeliseid - need suruvad täpsemalt ja tõhusamalt reniini-angiotensiinisüsteemi aktiveerimise kardiovaskulaarseid toimeid. Praegu esindab seda kõige nooremat antihüpertensiivsete ravimite rühma (esimene neist on losartaan, sünteesiti 1988. aastal) paljude ravimitega, mis erinevad üksteisest mõnevõrra oma toimemehhanismi ja farmakokineetiliste omaduste poolest.

Keemilises struktuuris eristatakse tetrasooli (losartaan, irbesartaan, kandesartaan) bifenüülderivaate, mittebifenüülnetetrosooli ühendeid (eprosartaan, telmisartaan) ja mitteheterotsüklilisi ühendeid (valsartaan); sõltuvalt aktiivse metaboliidi olemasolust - eelravimid (losartaan, kandesartaan) ja toimeained (valsartaan, irbesartaan, telmisartaan, eprosartaan); sõltuvalt angiotensiin II antagonismi tüübist, konkureerivad antagonistid (losartaan, eprosartaan) ja mittekonkureerivad (valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan). Erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite peamised omadused on toodud tabelis. 1.

Angiotensiini retseptori blokaatorite hüpotensiivne toime on peamiselt seotud angiotensiin II vasokonstriktoriefekti mahasurumisega, mis toimub veresoonte seinte retseptorite kaudu. Lisaks põhjustab angiotensiin II retseptorite blokeerimine aldosterooni sekretsiooni vähenemist, naatriumi ja vee imendumise vähenemist neerutuubulite proksimaalses segmendis.

Teatavat rolli hüpotensiivses mõjus võib mängida teist tüüpi angiotensiini retseptorite stimuleerimine angiotensiin II suurenenud (esimese tüübi retseptorite blokeerimise tõttu) tasemega. Arvatakse, et teist tüüpi angiotensiin II retseptorite stimuleerimine võib põhjustada vasodilatatsiooni ja proliferatiivsete protsesside pärssimist.

Samal ajal näitasid loomadel tehtud elektrofüsioloogilised uuringud, et angiotensiin II suurendab norepinefriini vabanemist aktiveerides sümpaatilise närvisüsteemi noradrenergiliste neuronite presünaptilisi angiotensiini retseptoreid. Uurides erinevate angiotensiini retseptori antagonistide (valsartaan, irbesartaan, losartaan, eprosartaan) mõju sümpaatilisele väljutamisele, mida stimuleerisid selgroo ärritust põhjustatud triibulised normotensiivsed rotid, täheldati inhibeerivat toimet ainult eprosartaanil [6]. Seega on kliinilises praktikas eprosartaan (teveteen) ainus ravim oma rühmas, mis terapeutilistes annustes on võimeline blokeerima veresoontes nii presünaptilisi kui ka angiotensiini retseptoreid.

Terapeutilistes annustes kasutatavad angiotensiini retseptori blokaatorid vähendavad süstoolset vererõhku keskmiselt 10-20 mm RT võrra. Art. ja diastoolne - 10–15 mm RT. Art., Mida on näidatud paljudes uuringutes. Vererõhu maksimaalne langus saavutatakse enamikul patsientidest pärast 3-4-nädalast ravi.

Näitena toome mitu kliinilist uuringut eprosartaani efektiivsuse kohta. 8-nädalases topeltpimedas, platseebokontrollitud, randomiseeritud, kliinilises uuringus (243 kerge ja mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga patsienti) eprosartaani (teveten annuses 600 mg üks kord päevas) uuring näitas, et ravim alandas vererõhku oluliselt rohkem kui platseebo [3]. ]: eprosartaani rühmas langes süstoolne vererõhk 6 mmHg. Art., Diastoolne - 7,5 mm RT. st.; erinevus platseeborühma tulemustega võrreldes oli statistiliselt oluline. Teraapiat peeti tõhusaks, kui diastoolset rõhku istumisasendis vähendati 90 mm Hg-ni. Art. või diastoolse vererõhu langus algtasemest oli 10 mm RT. Art. ja veel. Eprosartaani rühmas oli ravi efektiivne 42% patsientidest, platseeborühmas 21% patsientidest.

Eprosartaani annuse ja vererõhu languse taseme vahelist seost hinnati multitsentrilises topeltpimedas paralleelses platseebokontrollitud uuringus, milles osales 364 patsienti, kelle esialgne diastoolne vererõhutase oli 95–114 mm Hg. Art. Eprosartaanravi efektiivsust hinnati annuses 400, 600, 800, 1200 mg üks kord päevas, võrreldes platseeboga, ravi kestus oli 8 nädalat. Tulemuste kohaselt oli ravimi optimaalne algannus 600 mg päevas [10].

13-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus paralleelsete rühmadega [4] said 243 patsienti eprosartaani ööpäevases annuses 400–800 mg üks või kaks korda päevas. Ravimi annust korrigeeriti esimese 9 nädala jooksul, kuni saavutati optimaalne antihüpertensiivne toime, misjärel jätkati efektiivses annuses oleva ravimiga ravi veel 4 nädalat. Eprosartaani hüpotensiivne toime kinnitati taaskord (ravirühmas diastoolne vererõhk langes keskmiselt 9 mmHg versus 4 mmHg platseeborühmas) ja ravitoime oli sama, kui ravimit tarvitada üks või kaks korda päevas. Eprosartaanravi (üks kord päevas) oli efektiivne 46,8% -l juhtudest.

Mitmetes uuringutes oli võimalik näidata, et angiotensiini retseptori blokaatorid on oma efektiivsuses vähemalt sama tõhusad kui AKE inhibiitorid (tabel 2). Näiteks uuring, mis viidi läbi 26-nädalases kliinilises topeltpimedas (528 patsienti vanuses 21–78 aastat kerge ja mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga) [2] oli eprosartaaniga annus 400–600 mg päevas efektiivsem kui enalapriiliga ravimine. annus 5-20 mg päevas. Patsiente, kelle antihüpertensiivset ravi peeti tõhusaks, osutus eprosartaani rühmas rohkem (81,7%) kui enalapriili rühmas (73,4%). Tulemuste analüüsimisel selgus, et seniilsete vanuserühmade patsientide alarühmas oli ravivastuse juhtumite sagedus sama kui noorte patsientide puhul [1]. Sarnased tulemused saadi teise uuringu käigus eprosartaani ja enalapriili hüpotensiivse toime võrdleva hindamise kohta kerge ja mõõduka arteriaalse hüpertensiooni korral [7].

Eprosartaani (400–800 mg päevas kahes annuses) ja enalapriili (10–40 mg päevas ühes annuses) võrreldavat efektiivsust raske arteriaalse hüpertensiooni korral uuriti 10-nädalases topeltpimedas uuringus, milles osales 118 patsienti (neist 78% üle 65-aastased) [8]. Annust tiitriti iga kahe nädala järel; vajadusel lisati ravile hüdroklorotiasiidi (hüpototiasiidi 25 mg päevas). Eprosartaanravi tõi kaasa enalapriiliga võrreldes olulisema süstoolse ja diastoolse vererõhu languse; täiendavat diureetikumide väljakirjutamist oli vaja mõlemas rühmas peaaegu sama paljudel patsientidel (39% patsientidest eprosartaani rühmas, 37% enalapriili rühmas). Seega vähendab eprosartaan enalapriiliga võrreldes tõhusamalt kõrgenenud süstoolset vererõhku raske arteriaalse hüpertensiooni korral..

Mitmete uuringutega on hinnatud erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite tõhusust. Näiteks osales 8-nädalases uuringus [5] 567 kerge või mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga patsienti (tabel 3). Ravi irbesartaaniga annuses 300 mg päevas oli pisut tõhusam kui ravi losartaaniga annuses 100 mg päevas; ravile reageerinud patsientide osakaal oli vastavalt 52% ja 42%. 4-nädalases topeltpimedas randomiseeritud kliinilises uuringus, milles osales 60 patsienti, leiti, et eprosartaan (600 mg üks kord päevas) on tõhusam kui losartaan (50 mg üks kord päevas). Patsiente, kelle jaoks ravi peeti efektiivseks, oli 73% eprosartaani rühmas ja 53% losartaani rühmas [9].

Kaasaegsete antihüpertensiivsete ravimite olulisim nõue on kokkupuute kõrge kestus, mis võimaldab teil kontrollida vererõhku 24 tunni jooksul. Pikendatud ravimite hüpotensiivse toime raskuse ja kestuse hindamiseks pakkus USA toidu- ja ravimiamet (FDA) välja aastatel 1988-1990.. kasutage koefitsienti „lõplik: tipp” (minimaalne: tipp, T / P), see tähendab suhet väikseima süstoolse või diastoolse rõhu languse vahel doosidevahelise intervalli lõpus ja selle maksimaalse languse vahel ravimi toime kõrgusel. See näib olevat optimaalne hüpotensiivne teraapia, mille korral vererõhu kõikumised päeva jooksul märkimisväärsed ei ole, see tähendab, et see koefitsient peaks kalduma ühtsuseks ehk 100% -ni. FDA soovituste kohaselt peaks koefitsient „lõplik: tipp” olema vähemalt 50%; see tähendab, et kaasaegsed antihüpertensiivsed ravimid peaksid vähendama vererõhku 24 tundi pärast manustamist vähemalt 50% võrra indikaatorite langusest maksimaalse hüpotensiivse toime perioodil. See võimaldab tõhusalt kontrollida vererõhku ravimi annuste vahel; madalad vererõhu kõikumised põhjustavad veresoonte seina kahjustuste vähenemist ja sellest tulenevalt väheneb arteriaalse hüpertensiooni kardiovaskulaarsete komplikatsioonide sagedus.

Erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite T / P koefitsiendi väärtused on esitatud tabelis. 4.

Kasutades ambulatoorset vererõhu jälgimist, näidati, et angiotensiini retseptori blokaatorite ühekordne manustamine tagab vererõhu kontrolli kogu päeva jooksul, sealhulgas hommikul, kui veresoonte katastroofide (müokardiinfarkt ja insult) tekke oht on eriti suur; ainult losartaani tuleb mõnel juhul kasutada kaks korda päevas. T / P koefitsiendi kõrgeimad väärtused (st efektiivse antihüpertensiivse toime kõige pikem kestus) tuvastati eprosartaani, irbesartaani ja kandesartaani kasutamisel.

Angiotensiini retseptori blokaatorite kõrge efektiivsus on kombineeritud hea taluvusega. Platseebokontrollitud kliiniliste uuringute käigus saadud andmete kohaselt ei erine selle rühma ravimitega ravi ajal esinevate kõrvaltoimete esinemissagedus platseeborühmas sellest näitajast. Eelkõige on losartaanraviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus 15,3% versus 15,5% platseeborühmas, valsartaanravi korral - 15,7% versus 14,5%; kõrvaltoimete esinemissagedus eprosartaanravi ajal on toodud tabelis. 5. On väga oluline, et selle rühma ravimid, erinevalt AKE inhibiitoritest, ei põhjusta ega suurenda köha. Seega on angiotensiini retseptori blokaatorid üsna ohutud; nende kasutamise vastunäidustused on ainult rasedus, hüperkaleemia ja kahepoolne neeruarteri stenoos.

Arteriaalse hüpertensiooni diagnoosimise ja ravi riiklike juhiste (2001) kohaselt on angiotensiini retseptori blokaatorite kasutamise absoluutne näidustus AKE inhibiitorite talumatus (köha kasutamisel) ja suhteline näidustus on kongestiivne südamepuudulikkus. Viimane soovitus on see, nagu näitasid Pitt B. jt. (1997), losartaan suudab pikendada kroonilise südamepuudulikkusega patsientide eeldatavat eluiga.

Siiski tuleb märkida, et nii sümpathoadrenaalse kui ka angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimine eprosartaani poolt põhjustab süstoolse vererõhu olulist langust, seetõttu on selle ravimi kasutamine paljulubav isoleeritud süstoolse hüpertensiooni, insuldijärgse arteriaalse hüpertensiooni, rasvumise, stressist põhjustatud, metaboolse, alkohoolse hüpertensiooni ( Kobalava J.D., Moiseev V.S., 2000).

Angiotensiin II retseptori blokaatorite organoprotektiivsed omadused ja ohutus

Professor O.A. Tsvetkova, M.Kh. Mustafina
MMA nime saanud I.M. Sechenova

Kõigis tööstusriikides on peamisteks surmapõhjusteks kroonilised mittenakkuslikud haigused [4], mille hulgas on vereringesüsteemi haigused. Venemaa pole erand, lisaks on just meie riigis välja kujunenud äärmiselt ebasoodne olukord seoses südame-veresoonkonna haigustega (CC3): WHO andmetel on Venemaa südamehaiguste (insuldi) ja insuldi tagajärjel suremise ja suremuse hulgas esimestel kohtadel. viimase kümnendi jooksul on see tõusnud enam kui 1,5 korda, samas kui Euroopas, USA-s ja Jaapanis on algselt madalamad määrad langenud [22]. Praegu sureb ülevenemaalise kardioloogia teadusühingu andmetel igal aastal Venemaal CVD tõttu üle miljoni inimese. Selle nähtuse oluliste põhjuste hulgas on kardiovaskulaarsete riskifaktorite kõrge levimus ja peamiselt arteriaalne hüpertensioon [2]. Mitmed suured epidemioloogilised uuringud on näidanud, et müokardiinfarkti, insuldi ja südamepuudulikkuse tekkerisk on otseselt võrdeline vererõhu tasemega (BP) ning vererõhu ja CVD riski ning kardiovaskulaarse suremuse (CVD) seos on püsiv ja teistest sõltumatu. riskifaktorid. Seega on ilmne vajadus vererõhu hoolikat jälgimist. On hästi teada, et noortel inimestel tuleb vererõhku langetada 130/85 mm Hg-ni, eakatel - 140/90 mm Hg-ni. Mõne kategooria patsientide jaoks on olemas oma vererõhu sihttase: suhkurtõvega (DM) patsientidel - 130/80 mm Hg, neeruhaiguste korral proteinuuriaga - 125/75 mm Hg. Kuna hüpertensiooni ravi on pikk, sageli elukestev, on oluline kasutada antihüpertensiivseid ravimeid, mis ühendavad kõrget antihüpertensiivset toimet, sihtorganite maksimaalset kaitset, madalat kõrvaltoimete esinemissagedust ja kasutusmugavust (s.o pikaajaline toime)..

Praegu on ekspertide soovituste kohaselt hüpertensiooni raviks valitud ravimid tiasiiddiureetikumid, AKE inhibiitorid, β-blokaatorid, Ca2 + antagonistid ja angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB-d), samuti nende kombinatsioonid.

Angiotensiin II retseptori antagonistid (ARB-d) - uue põlvkonna antihüpertensiivsed ravimid, mis loodi umbes kümme aastat pärast AKE inhibiitori tekkimist, hakati kliinilises praktikas kasutama hiljem kui teised ravimiklassid.

Vastupidiselt levinud arvamusele polnud esimene süntesaator AKE inhibiitor, vaid angiotensiini retseptorite saralasiini blokaator [D. Pals jt]. Saralasiin on aine, mis sarnaneb struktuuriliselt angiotensiin II-ga ja toimib AT-retseptorite konkureeriva inhibiitorina. Seda ei ole palju jaotatud, kuna seda saab manustada ainult parenteraalselt, selle kestus on liiga lühike ja mõju on mõnikord ettearvamatu. Aastaid esines ta õpikutes ARB-rühma ainsa ja eksootilise esindajana, näidates eksperimentaalse farmakoloogia saavutamist soovist RAAS-i lüüa [7]. Esimene ravim, millel oli RAAS-ile tegelikult oluline mõju, oli kaptopriili ACE inhibiitor, sünteesiti 1975. aastal ja seda kasutati kliinilises praktikas esimest korda 1979. aastal. On tähelepanuväärne, et esiteks võrreldi selle hüpotensiivset toimet saralasiiniga.

AVTOG soovitas ARB-sid hüpertensiooni pikaajaliseks raviks 1999. aastal. Sellest ajast alates on selle klassi ravimite kasutamise sagedus kardioloogia praktikas (eriti hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkusega patsientide seas) pidevalt suurenenud..

Teine ravim ARB rühmas - losartaan sünteesiti alles XX sajandi 90ndate lõpus [D. Carini, J. Duncia]. See on pigem imidasool kui peptiidi derivaat ja sellel on kõrge selektiivsus antikehade suhtes.1-retseptorid. Hiljem loodi teised mittepeptiidsed ARB-d, mida hiljem nimetatakse sartaanideks, millel on CC3 ravis teatud eelised, kuid losartaan (Vasotens) on tänapäevani laialt levinud ravim. Selle põhjuseks on asjaolu, et seda on kõige rohkem uuritud, ja asjaolu, et selle jaoks on näidatud mõned "eriefektid". Praegu esindab ARB rühma neli alarühma, mis erinevad keemilise struktuuri poolest:

  • tetrasooli bifenüülderivaadid (losartaan, irbesartaan, kandesartaan);
  • tetrasooli (telmi-sartaan) mittebifenüülderivaadid;
  • mittebifenüülnetetrasoolid (eprosartaan);
  • mitteheterotsüklilised ühendid (valsartaan).

    Losartaan ja kandesartaan on eelravimid ja toimivad aktiivsete metaboliitide kaudu, mis moodustuvad pärast maksa muundamist. Ülejäänud ravimid on otseselt aktiivsed vormid. ARB-d erinevad ka retseptoritega seondumise olemusest. Losartaan, valsartaan, irbesartaan, kandesartaan ja telmisartaan toimivad AT-retseptoritele mittekonkurentsivõimeliste angiotensiin II antagonistidena ning eprosartaan ja tazosartaan, vastupidi, on konkureerivad angiotensiin II antagonistid. Kõiki ARB-sid iseloomustab kõrge afiinsus AT-retseptori suhtes, mis on tuhandeid kordi suurem kui angiotensiin II-l. Võimalik, et ainevahetuse ja farmakoloogia omadused määravad ravimite toime erinevused kehas, eriti asjaolu, et ühe ravimi mõnda mõju ei saa üle kanda kogu rühmale. Millised kliinilised toimed on sartaanidele omased ja mis muudavad nad praegu kardioloogias üheks lootustandvamaks rühmaks ja mitte ainult?

    Antihüpertensiivne toime
    Antihüpertensiivne toime tuleneb otseselt sartaanide toimemehhanismist ja seetõttu on AH ARB-de kasutamise esimene ja peamine näidustus..

    Arvukad suured randomiseeritud kliinilised uuringud on näidanud, et ühelgi 6 WHO soovitatud antihüpertensiivse ravimi klassist pole olulist kasu..

    ARB-de kõige olulisem eelis on oluliselt parem kaasaskantavus. Need põhjustavad hüpotensiooni ja kollaptoidseid reaktsioone palju harvemini kui muud antihüpertensiivsete ravimite klassid. ARB-d on metaboolselt neutraalsed ega mõjuta südame löögisagedust, bronhide läbilaskvust ja erektsioonifunktsiooni võrreldes hüpertensiooni ravi juhtidega, näiteks β-blokaatoritega. Kõrvaltoimete korreleerimisel nende peamistel konkurentidel - AKE inhibiitoritel - köha, hüperkaleemia ja angioödeemi märkimisväärselt sagedasem areng.

    Kõige sagedamini võrreldakse sartaane efektiivsuse osas nende peamiste konkurentidega RAAS - ACE inhibiitorite toime osas. Paljude kliiniliste uuringute tulemused on erinevad. Süstemaatiline ülevaade D.B. Matchar jt, 2008 [14] näitasid vererõhu võrreldavat langust pikaajalise ARB-ravi ja AKE inhibiitoritega, sealhulgas monoteraapiaga. Suurte kardiovaskulaarsete sündmuste (südameatakk, insult, südamepuudulikkus) arengus ei olnud ka ilmseid erinevusi. ARB-de ja AKE-inhibiitorite vahel ei olnud olulist erinevust ka nende toime osas elukvaliteedile, lipiidide tasemele, vasaku vatsakese hüpertroofiale ja selle süstoolsele funktsioonile, diabeedi ja nefropaatia esinemissagedusele. Tuleb märkida, et ACE inhibiitorite kasutamisel registreeriti ARB-dega võrreldes köha sagedamini (vastavalt 9,9 ja 3,2%), mis viis sagedasema ravi keeldumiseni [14].

    Südame ja veresoonte kaitsev toime
    Elundi kaitset mõistetakse traditsiooniliselt LV hüpertroofia ja ümberehituse pärssimise, mikroalbuminuuria (MAU) progresseerumise ennetamise ja pärssimise all hüpertensiooniga II tüüpi diabeedita patsientidel, proteinuuria ja kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumise ennetamist ja aeglustamist II tüüpi diabeediga hüpertensiooniga patsientidel ning intratserebraalse hemodünaamika ja seotud degeneratiivsed protsessid ajukoes. Kui organoprotektsiooni kontseptsiooni laiendatakse veresoonte voodile, tähendavad need tavaliselt ateroskleroosi progresseerumise pärssimist. Muidugi kiireneb arteriaalsete veresoonte arterioskleroos hüpertensiooni esinemisel märkimisväärselt ja see omakorda aitab kaasa selle arengule. Siiski tuleb meeles pidada, et hüpertensioon ei ole ateroskleroosi progresseerumise kohustuslik tingimus ja selle arengut vanemas eas seostatakse mitte ainult arterite aterosklerootiliste kahjustustega, vaid tahtmatute sklerodegeneratiivsete muutustega elastsetes veresoontes ja muidugi endoteeli düsfunktsiooni ja resistentsuse silelihasrakkude hüpertroofiaga..

    Sklerodegeneratiivsed muutused ja elastsete veresoonte aterosklerootilised kahjustused on peamised põhjused veresoonte voodi jäikuse suurendamiseks, mis omakorda põhjustab otsese ja impulsilainete perifeeriast peegelduva kiiruse suurenemist. Nagu teada, peegelduva pulsilaine enneaegne (mitte diastooliks, vaid süstooliks) naasmine põhjustab süstoolse vererõhu tõusu ja vastavalt diastoolse vererõhu langust. Selle tagajärg on impulsi vererõhu tõus, mis vastavalt kaasaegsetele kontseptsioonidele on kõigi kardiovaskulaarsete tüsistuste arengu peamine hemodünaamiline ennustaja. Kõrge pulsiline vererõhk põhjustab LV hüpertroofiat ja suurenenud hemodünaamilist koormust kanalite ja takistuslike anumate seintele. Samal ajal mõjutab diastoolse vererõhu langus müokardi verevarustust ja suurenenud vererõhu erinevus vähendab aju ja siseorganite verevarustuse efektiivsust ega aita kaasa ka vereringe stabiilse püsimisele mikrotsirkulatsiooni tasemel.

    Seoses nende faktidega on viimastel aastatel uuritud antihüpertensiivsete ravimite võimet mõjutada elastsete veresoonte jäikuse vähenemist. Ja ARB-d (eriti losartaan) olid üks esimesi ravimiklasse, mis tõestas randomiseeritud uuringutes selliste omaduste olemasolu. See on LIFE-uuring, milles uuriti losartaani ja atenolooli hüpotensiivseid ja organoprotektiivseid omadusi [1].

    Nagu teada, leiti selles uuringus, et ARB-ravi saavate patsientide rühmas alanes vererõhk võrdselt (vastavalt 30,2 / 16,6 ja 29,1 / 16,8 mm Hg vastavalt losartaanile ja atenoloolile), 13% -l (p = 0,021) tekkisid väiksema tõenäosusega kardiovaskulaarsed tüsistused ja surm (esmane tulemusnäitaja), samuti 24,9% -l (p = 0,001) insult. Uuringu korraldajad nimetavad selle nähtuse peamise selgitusena selliseid argumente nagu spetsiifiliste kaitsvate kudede mõju olemasolu ARB-des, mis pole seotud vererõhuga ja ka LV-i hüpertroofia suurema regressiooniga, kui võetakse losartani (lk. Kirjandus

    Angiotensiin II retseptori antagonistid. Haridusteed ja retseptorid. Peamised mõjud. Näidustused, vastunäidustused ja kõrvaltoimed. Uimastite loetelu.

    1998. aastal möödub 100 aastat Rootsi füsioloogi R. Tigerstedti poolt reniini avastamisest. Ligi 50 aastat hiljem, 1934. aastal, tõestasid Goldblatt ja reniinisõltuva hüpertensiooni mudeli kaasautorid esimest korda selle hormooni võtmerolli vererõhu reguleerimisel. Angiotensiin II süntees Brown-Menendezi (1939) ja Page (1940) poolt oli järjekordne samm reniini-angiotensiinisüsteemi füsioloogilise rolli hindamise suunas. Reniini-angiotensiinisüsteemi esimeste inhibiitorite (termotiid, saralasiin ja seejärel kaptopriil, enalapriil jne) väljatöötamine 70ndatel võimaldas esmakordselt mõjutada selle süsteemi funktsioone. Järgmine sündmus oli ühendite loomine, mis blokeerivad selektiivselt angiotensiin II retseptoreid. Nende selektiivne blokaad on põhimõtteliselt uus lähenemisviis reniini-angiotensiinisüsteemi aktiveerimise negatiivsete mõjude kõrvaldamiseks. Nende ravimite loomine on avanud uusi väljavaateid hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja diabeetilise nefropaatia ravis.

    Angiotensiin II moodustamise viisid

    Klassikaliste kontseptsioonide kohaselt moodustub reniin-angiotensiinisüsteemi peamine efektorhormoon angiotensiin II süsteemses vereringes biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi tagajärjel. 1954. aastal leidsid L. Skeggs ja Clevelandi spetsialistide meeskond, et angiotensiini on ringlevas veres kahel kujul: dekapeptiidi ja oktapeptiidi kujul, mida hiljem nimetatakse angiotensiin I ja angiotensiin II..

    Angiotensiin I moodustub selle lõhustumisel maksarakkude toodetud angiotensiinogeenist. Reaktsioon viiakse läbi reniini toimel. Tulevikus puutub see inaktiivne dekaptiid kokku ACE-ga ja muundatakse keemilise muundamise protsessis aktiivseks oktapeptiidiks angiotensiin II, mis on võimas vasokonstriktoritegur.

    Lisaks angiotensiin II-le teostavad reniin-angiotensiinisüsteemi füsioloogilisi toimeid mitmed teised bioloogiliselt aktiivsed ained. Neist olulisim on angiotensiin (1-7), mis moodustub peamiselt angiotensiin I-st ​​ja (vähemal määral) ka angiotensiin II-st. Heptapeptiidil (1-7) on veresooni laiendav ja antiproliferatiivne toime. Ta, erinevalt angiotensiin II-st, ei mõjuta aldosterooni sekretsiooni.

    Proteinaaside mõjul moodustuvad angiotensiin II-st - angiotensiin III või angiotensiin (2-8) ja angiotensiin IV või angiotensiin (3-8) - veel mitu aktiivset metaboliiti. Angiotensiin III-ga seotud protsessid, mis suurendavad vererõhku, angiotensiini retseptorite stimuleerimist ja aldosterooni moodustumist.

    Viimase kahe aastakümne uuringud on näidanud, et angiotensiin II ei moodustu mitte ainult süsteemses vereringes, vaid ka erinevates kudedes, kus leidub kõiki reniini komponente - angiotensiinisüsteemi (angiotensiinogeen, reniin, AKE, angiotensiini retseptorid), samuti reniini ja angiotensiini II geenide ekspressiooni.. Kudesüsteemi olulisus tuleneb selle juhtivast rollist südame-veresoonkonna haiguste haiguste tekke patogeneetilistes mehhanismides elundi tasandil.

    Vastavalt reniini-angiotensiinisüsteemi kahekomponendilise olemuse kontseptsioonile omistatakse süsteemilülile juhtiv roll selle lühiajaliste füsioloogiliste mõjude osas. Reniini-angiotensiinisüsteemi kudeside tagab pikaajalise toime elundite funktsioonile ja struktuurile. Vasokonstriktsioon ja aldosterooni vabanemine vastusena angiotensiini stimuleerimisele on viivitamatu reaktsioon, mis toimub mõne sekundi jooksul vastavalt nende füsioloogilisele rollile, milleks on vereringe toetamine pärast verekaotust, dehüdratsiooni või ortostaatilisi muutusi. Muud toimed - müokardi hüpertroofia, südamepuudulikkus - arenevad pika aja jooksul. Kardiovaskulaarsüsteemi krooniliste haiguste patogeneesis on olulisemad kudede tasandil toimuvad aeglased reageeringud kui reniini-angiotensiini süsteemi süsteemse lüli kaudu saavutatavad kiired vastused.

    Lisaks angiotensiin I ACE-sõltuvale muundumisele angiotensiin II-le on loodud ka selle moodustamise alternatiivsed viisid. Leiti, et angiotensiin II akumuleerumine jätkub, vaatamata AKE peaaegu täielikule blokeerimisele, kasutades selle enalapriili inhibiitorit. Järgnevalt leiti, et reniini-angiotensiinisüsteemi kudesideme tasemel toimub angiotensiin II moodustumine ilma ACE osavõtuta. Angiotensiin I muundamine angiotensiin II-ks toimub teiste ensüümide - toniini, kimaaside ja katepsiini - osalusel. Need spetsiifilised proteinaasid on võimelised mitte ainult muundama angiotensiin I angiotensiin II-ks, vaid ka lõhustama angiotensiin II otse angiotensiinogeenist ilma reniini osaluseta. Elundites ja kudedes juhtiv koht on AKE-st sõltumatute angiotensiin II moodustumise radade kaudu. Niisiis moodustub inimese müokardis umbes 80% sellest ilma ACE osaluseta.

    Neerudes on angiotensiin II sisaldus kaks korda suurem kui selle substraadi angiotensiin I sisaldus, mis näitab angiotensiin II alternatiivse moodustumise levimust otse elundi kudedes.

    Angiotensiin II retseptorid

    Angiotensiin II peamine toime avaldub selle interaktsioonis spetsiifiliste raku retseptoritega. Praegu on eristatud angiotensiini retseptorite mitut tüüpi ja alatüüpe: AT1, AT2, AT3 ja AT4. Inimestel leitakse ainult AT1, - ja AT2 retseptoreid. Esimest tüüpi retseptorid on jagatud kahte alamtüüpi - AT1A ja AT1B. Varem usuti, et AT1A ja AT2B alatüübid esinevad ainult loomadel, kuid praegu on need tuvastatud inimestel. Nende isovormide funktsioonid pole täiesti selged. AT1A retseptorid domineerivad veresoonte, südame, kopsude, munasarjade ja hüpotalamuse silelihasrakkudes. AT1A retseptorite ülekaal veresoonte silelihastes näitab nende rolli vasokonstriktsiooni protsessides. Tulenevalt asjaolust, et AT1B retseptorid on ülekaalus neerupealistes, emakas, hüpofüüsi eesmises osas, võib eeldada, et nad osalevad hormonaalse reguleerimise protsessides. AT1C esinemine on näriliste retseptorite alamtüüp, kuid nende täpset asukohta pole kindlaks tehtud.

    On teada, et kõik angiotensiin II kardiovaskulaarsed ja südamevälised mõjud on vahendatud peamiselt AT1 retseptorite kaudu.

    Neid leidub südame, maksa, aju, neerude, neerupealiste, emaka, endoteeli ja silelihaste kudedes, fibroblastide, makrofaagide, perifeersete sümpaatiliste närvide kudedes, südame juhtivussüsteemis.

    AT2-retseptorite kohta on teada palju vähem kui AT1-retseptorite kohta. AT2-retseptor klooniti esmakordselt 1993. aastal, selle lokaliseerimine X-kromosoomis tuvastati. Täiskasvanu kehas esinevad AT2-retseptorid suurtes kontsentratsioonides neerupealise meduslas, emakas ja munasarjades ning neid leidub ka veresoonte endoteelis, südames ja aju erinevates piirkondades. AT2-retseptorid on embrüonaalsetes kudedes esindatud palju laiemalt kui täiskasvanutel ja on neis ülekaalus. Vahetult pärast sündi AT2-retseptor "lülitub välja" ja aktiveeritakse teatud patoloogilistes tingimustes, nagu müokardi isheemia, südamepuudulikkus ja veresoonte kahjustused. Fakt, et AT2-retseptorid on kõige laialdasemalt esindatud loote kudedes ja nende kontsentratsioon väheneb järsult esimestel nädalatel pärast sündi, näitab nende rolli rakkude kasvu, diferentseerumise ja arenguga seotud protsessides.

    Arvatakse, et AT2 retseptorid vahendavad apoptoosi - programmeeritud rakusurma, mis on selle diferentseerumise ja arengu protsesside loomulik tagajärg. Seetõttu on AT2 retseptorite stimuleerimisel antiproliferatiivne toime..

    AT2-retseptoreid peetakse AT1-retseptorite füsioloogiliseks vastukaaluks. Ilmselt kontrollivad nad AT1-retseptorite või muude kasvufaktorite kaudu vahendatud ülekasvu ja tasakaalustavad ka AT1-retseptorite stimuleerimise vasokonstriktoriefekti..

    Arvatakse, et lämmastikoksiidi (NO) moodustumine vaskulaarse endoteeli poolt on peamine vasodilatatsiooni mehhanism AT2-retseptorite stimuleerimise ajal..

    Angiotensiin II toimed

    Süda

    Angiotensiin II mõju südamele toimub nii otseselt kui ka kaudselt - sümpaatilise aktiivsuse suurenemise ja aldosterooni kontsentratsiooni suurenemise kaudu veres, järelkoormuse suurenemisega vasokonstriktsiooni tõttu. Angiotensiin II otsene mõju südamele seisneb inotroopses toime, samuti kardiomüotsüütide ja fibroblastide kasvu soodustamises, mis aitab kaasa müokardi hüpertroofiale.

    Angiotensiin II osaleb südamepuudulikkuse progresseerumises, põhjustades kahjulikke toimeid, näiteks venokonstriktsiooni ja arterioolide ahenemise tagajärjel suurenenud müokardi eel- ja järelkoormus, millele järgneb vere südame veenide tagasitoomise suurenemine ja süsteemse vaskulaarse resistentsuse suurenemine; aldosteroonist sõltuv vedelikupeetus kehas, mis põhjustab vereringes vereringe suurenemist; sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine ning müokardi proliferatsiooni ja fibroelastoosi stimuleerimine.

    Laevad

    Angiotensiin II avaldab koostoimet AT, vaskulaarsete retseptoritega ja vasokonstriktoriga, mis põhjustab vererõhu tõusu..

    OPSS-i suurenemisele aitavad kaasa ka silelihasrakkude hüpertroofia ja hüperplaasia, kollageeni ületootmine veresoonte seina poolt, endoteliini sünteesi stimuleerimine ja NO-indutseeritud vaskulaarse lõõgastuse inaktiveerimine..

    Angiotensiin II vasokonstriktoriefektid veresoonte voodi erinevates osades ei ole samad. Kõige enam väljendub vasokonstriktsioon selle mõju tõttu antikehadele, retseptoritele, mida täheldatakse kõhukelme anumates, neerudes ja nahas. Vähem oluline vasokonstriktoriefekt avaldub aju anumates, kopsudes, südames ja skeletilihastes.

    Neerud

    Angiotensiin II toime neerudele mängib olulist rolli vererõhu reguleerimisel. Neerude AT1 retseptorite aktiveerimine aitab kaasa kehas oleva naatriumi ja seega vedeliku säilimisele. See protsess saavutatakse aldosterooni sünteesi suurendamise ja angiotensiin II otsese toime kaudu nefrooni laskuva tuubuli proksimaalsele osale.

    Neerude veresooned, eriti efektsed arterioolid, on angiotensiin II suhtes äärmiselt tundlikud. Aferentsete neeruveresoonte resistentsuse suurendamine põhjustab angiotensiin II neeruplasma voolu vähenemist ja glomerulaaride filtratsiooni kiiruse langust ning efferentsete arterioolide ahenemine aitab kaasa glomerulaarrõhu suurenemisele ja proteinuuria ilmnemisele..

    Angiotensiin II kohalikul moodustumisel on otsustav mõju neerufunktsiooni reguleerimisele. See mõjutab otseselt neerutuubulikke, suurendades Na + reabsorptsiooni, aitab kaasa mesangiaalrakkude vähenemisele, mis vähendab glomerulude kogupindala.

    Närvisüsteem

    Angiotensiin II toimest kesknärvisüsteemile avalduvad mõjud avalduvad tsentraalsete ja perifeersete reaktsioonidena. Angiotensiini toime keskstruktuuridele põhjustab vererõhu tõusu, stimuleerib vasopressiini ja adrenokortikotroopse hormooni vabanemist. Perifeerse närvisüsteemi angiotensiini retseptorite aktiveerimine põhjustab sümpaatilise neurotransmissiooni suurenemist ja norepinefriini tagasihaarde pärssimist närvilõpmetes.

    Muud angiotensiin II elutähtsad mõjud on aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimuleerimine neerupealiste glomerulaartsoonis, osalemine põletikus, aterogeneesis ja regenereerimine. Kõik need reaktsioonid mängivad olulist rolli kardiovaskulaarsüsteemi haiguste patogeneesis..

    Angiotensiin II retseptorit blokeerivad ravimid

    Pikka aega on üritatud reniini-angiotensiini süsteemi blokeerida retseptori tasemel. 1972. aastal sünteesiti angiotensiin II saralasiini peptiidi antagonist, kuid see ei leidnud terapeutilist kasutamist lühikese poolestusaja, osalise agonistliku aktiivsuse ja intravenoosse manustamise vajaduse tõttu. Esimese mittepeptiidse angiotensiini retseptori blokaatori loomise aluseks olid Jaapani teadlaste uuringud, kes 1982. aastal kogusid andmeid imidasooli derivaatide võime kohta blokeerida AT1 retseptoreid. 1988. aastal sünteesis R. Timmermansi juhitud teadlaste rühm mittepeptiidset angiotensiin II antagonisti losartaani, millest sai uue antihüpertensiivsete ravimite rühma prototüüp. Kliinikus kasutatud alates 1994. aastast.

    Seejärel sünteesiti mitmeid AT1-retseptori blokaatoreid, kuid praegu on kliinilist rakendust leidnud vaid vähesed ravimid. Need erinevad omavahel biosaadavuse, imendumise taseme, kudedes jaotumise, eliminatsiooni kiiruse, aktiivsete metaboliitide olemasolu või puudumise poolest.

    AT1 retseptori blokaatorite peamised mõjud

    Angiotensiin II antagonistide toime tuleneb nende võimest seostuda viimaste spetsiifiliste retseptoritega. Omades kõrget spetsiifilisust ja hoides ära angiotensiin II toime kudedes, tagavad need ravimid reniin-angiotensiinisüsteemi täielikuma blokeerimise võrreldes AKE inhibiitoritega. AT1 retseptori blokaatorite eeliseks ACE inhibiitorite ees on ka Kiniinide taseme tõusu puudumine nende kasutamise ajal. See väldib bradükiniini kuhjumisest põhjustatud soovimatuid kõrvaltoimeid, nagu köha ja angioödeem.

    Angiotensiin II antagonistide poolt blokeeritud AT1 retseptorid pärsivad selle peamisi füsioloogilisi toimeid:

    • vasokonstriktsioon
    • aldosterooni süntees
    • katehhoolamiinide vabanemine neerupealistest ja presünaptilistest membraanidest
    • vasopressiini sekretsioon
    • aeglustades hüpertroofia ja vohamise protsessi veresoone seinas ja müokardis

    Hemodünaamilised mõjud

    AT1 retseptorite blokaatorite peamine hemodünaamiline toime on vasodilatatsioon ja sellest tulenevalt vererõhu langus.

    Ravimite antihüpertensiivne toime sõltub reniini-angiotensiinisüsteemi esialgsest aktiivsusest: kõrge reniini aktiivsusega patsientidel toimivad nad tugevamalt.

    Mehhanismid, mille kaudu angiotensiin II antagonistid vähendavad veresoonte resistentsust, on järgmised:

    • angiotensiin II põhjustatud vasokonstriktsiooni ja veresoonte seina hüpertroofia supressioon
    • Na + reabsorptsiooni vähenemine angiotensiin II otsese mõju tõttu neerutuubulitele ja aldosterooni vabanemise vähenemise tõttu
    • angiotensiin II põhjustatud sümpaatilise stimulatsiooni kõrvaldamine
    • reniini-angiotensiini süsteemi struktuuride pärssimisest tingitud ajukoes baroretseptori reflekside reguleerimine
    • angiotensiini sisalduse suurenemine, mis stimuleerib vasodilataatorite prostaglandiinide sünteesi
    • vähenenud vasopressiini vabanemine
    • moduleeriv toime veresoonte endoteelile
    • lämmastikoksiidi suurenenud moodustumine endoteelil tänu AT2 retseptorite ja bradükiniini retseptorite aktiveerimisele tsirkuleeriva angiotensiin II sisalduse suurenemise tõttu

    Kõigil AT1 retseptori blokaatoritel on pikk antihüpertensiivne toime, mis kestab 24 tundi. See ilmneb pärast 2–4 ravinädalat ja saavutab maksimumi 6. – 8. Ravinädalaks. Enamikul ravimitest on vererõhu langus annusest sõltuv. Nad ei riku selle normaalset ööpäevast rütmi. Kättesaadavad kliinilised tähelepanekud näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajalise manustamise korral (vähemalt 2 aastat) resistentsus nende toime suhtes ei arene. Ravi tühistamine ei põhjusta vererõhu "tagasilööki". AT1 retseptori blokaatorid ei alanda vererõhku, kui see on normi piires.

    Võrreldes teiste klasside antihüpertensiivsete ravimitega märgiti, et sarnase antihüpertensiivse toimega AT1 retseptorite blokaatorid põhjustavad vähem kõrvaltoimeid ja on patsientide poolt paremini talutavad..

    Müokardi tegevus

    Vererõhu langusega AT1 retseptori blokaatorite kasutamisel ei kaasne südame löögisageduse suurenemist. Selle põhjuseks võib olla nii perifeerse sümpaatilise aktiivsuse vähenemine kui ka ravimite keskne toime, mis tuleneb reniini-angiotensiinisüsteemi koekomponendi aktiivsuse pärssimisest aju struktuuride tasemel.

    Eriti oluline on selle süsteemi aktiivsuse blokeerimine otse südamelihasesse ja veresoonte seina, mis aitab kaasa müokardi hüpertroofia ja veresoonte seina regressioonile. AT1-retseptori blokaatorid ei inhibeeri mitte ainult kasvufaktoreid, mille mõju vahendab AT1-retseptorite aktiveerimine, vaid mõjutavad ka AT2-retseptoreid. AT1 retseptorite pärssimine tugevdab AT2 retseptorite stimuleerimist angiotensiin II sisalduse suurenemise tõttu vereplasmas. AT2-retseptorite stimuleerimine aeglustab veresoonte ja endoteelirakkude silelihaste kasvu ja hüperplaasiat ning pärsib ka kollageeni sünteesi fibroblastide poolt.

    AT1 retseptori blokaatorite mõju müokardi hüpertroofiale ja ümbertegemisele on terapeutilise väärtusega isheemilise ja hüpertensiivse kardiomüopaatia, samuti südame pärgarteritõvega patsientide kardioskleroosi ravis. Eksperimentaalsetes uuringutes näidati, et selle klassi ravimid suurendavad koronaararterit. See on tingitud asjaolust, et pärgarteri verevoolu kõikumised sõltuvad pärgarterite toonist, diastoolsest perfusioonirõhust, vasaku vatsakese diastoolsest rõhust - teguritest, mida moduleerivad angiotensiin II antagonistid. AT1-retseptori blokaatorid neutraliseerivad ka angiotensiin II osalemist aterogeneesi protsessides, vähendades südame veresoonte aterosklerootilisi kahjustusi.

    Toime neerudele

    Neerud on hüpertensiooni sihtorgan, mille funktsiooni mõjutavad märkimisväärselt AT1 retseptorite blokaatorid. AT1 retseptorite blokeerimine neerudes vähendab efferentsete arteriolide toonust ja suurendab neeru plasmavoolu. Sel juhul glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutu ega suurene.

    AT1-retseptori blokaatorid, mis aitavad kaasa efferentsete neeruarteriilide laienemisele ja rakusisese rõhu langusele, samuti pärsivad angiotensiin II neerumõjusid (suurenenud naatriumi reabsorptsioon, mesangiaalsete rakkude funktsiooni halvenemine, glomerulaarskleroosi protsesside aktiveerimine), takistavad neerupuudulikkuse progresseerumist. Erentsete arteriolide tooni valikulise languse ja sellest tulenevalt koljusisese rõhu languse tõttu vähendavad ravimid proteinuuria hüpertensiooniga ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

    Siiski tuleb meeles pidada, et neeruarteri ühepoolse stenoosiga patsientidel võivad AT1 retseptori blokaatorid põhjustada plasma kreatiniini taseme tõusu ja ägedat neerupuudulikkust..

    AT-retseptorite blokaadil on mõõdukas natriureetiline toime, pärssides naatriumi reabsorptsiooni otseselt proksimaalses tuubulis, samuti sünteesi pärssimise ja aldosterooni vabanemise tõttu. Aldosterooni indutseeritud naatriumi reabsorptsiooni vähendamine distaalses tuubulis aitab kaasa mõnele diureetilisele toimele.

    Losartaanil, mis on ainus AT1 retseptorite blokaatorite seas, on annusest sõltuv urikosuuriline toime. See toime ei sõltu reniini-angiotensiinisüsteemi aktiivsusest ja soola kasutamisest. Selle mehhanism pole siiani täielikult selge.

    Närvisüsteem

    AT-retseptorite blokaatorid aeglustavad neurotransmissiooni, pärssides perifeerset sümpaatilist aktiivsust, blokeerides presünaptilisi adrenergilisi retseptoreid. Ravimite eksperimentaalse intratserebraalse manustamise korral surutakse tsentraalsed sümpaatilised vastused paraventrikulaarsete tuumade tasemel. Kesknärvisüsteemile avalduva toime tagajärjel väheneb vasopressiini vabanemine, janu tunne.

    AT1 retseptori blokaatorite kasutamise näidustused ja kõrvaltoimed

    Praegu on AT1-retseptori blokaatorite kasutamise ainus näidustus AH. Nende kasutamise teostatavus LVH, kroonilise südamepuudulikkuse, diabeetilise nefropaatiaga patsientidel täpsustatakse kliiniliste uuringute käigus.

    Uue antihüpertensiivsete ravimite klassi eripäraks on nende hea taluvus, mis on võrreldav platseeboga. Kõrvaltoimeid nende kasutamise ajal täheldatakse palju harvemini kui AKE inhibiitorite kasutamisel. Erinevalt viimasest ei kaasne angiotensiin II antagonistide kasutamisega bradükiniini kuhjumist ja sellest tuleneva köha ilmnemist. Oluliselt harvemini täheldatud angioödeem.

    Nagu AKE inhibiitorid, võivad need ained põhjustada vererõhu üsna kiiret langust reniinist sõltuvate hüpertensiooni vormide korral. Neeru neeruarterite kahepoolse ahenemisega patsientidel võib neerufunktsioon olla kahjustatud. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on ravi ajal aldosterooni vabanemise pärssimise tõttu oht hüperkaleemia tekkeks.

    AT1-retseptori blokaatorite kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud loote arengu ja surma halvenemise võimaluse tõttu.

    Vaatamata ülalnimetatud kõrvaltoimetele on AT1-retseptori blokaatorid kõige paremini talutavad antihüpertensiivseid ravimeid, kõige vähem esinevad kõrvaltoimed..

    AT1 retseptori antagonistid sobivad hästi peaaegu kõigi antihüpertensiivsete ainete rühmadega. Eriti efektiivne on nende kombinatsioon diureetikumidega.

    Losartaan

    See on AT1 retseptorite esimene mittepeptiidne blokaator, millest on saanud selle antihüpertensiivsete ravimite klassi prototüüp. See on bensüülimidasooli derivaat, millel puudub agonistlik toime AT1 retseptorite suhtes, mis blokeerib 30 000 korda aktiivsemalt kui AT2 retseptorid. Losartaani poolväärtusaeg on lühike - 1,5–2,5 tundi. Pärast esimest maksa läbimist toimub losartaani metabolism, moodustades aktiivse metaboliidi EPX3174, mis on 15–30 korda aktiivsem kui losartaan ja millel on pikem poolväärtusaeg - 6–9 tundi. Losartaani bioloogiline toime tuleneb sellest metaboliidist. Nagu losartaan, iseloomustab seda ka kõrge selektiivsus AT1 retseptorite suhtes ja agonistliku aktiivsuse puudumine.

    Losartaani suukaudne biosaadavus on ainult 33%. Selle eritumine toimub sapiga (65%) ja uriiniga (35%). Neerufunktsiooni kahjustus mõjutab veidi ravimi farmakokineetikat, samal ajal kui maksafunktsiooni häirete korral väheneb mõlema toimeaine kliirens ja nende kontsentratsioon veres tõuseb.

    Mõned autorid usuvad, et ravimi annuse suurendamine rohkem kui 50 mg-ni päevas ei anna täiendavat antihüpertensiivset toimet, teised aga täheldasid vererõhu märkimisväärset langust, kui annust suurendati 100 mg-ni päevas. Annuse täiendav suurendamine ei suurenda ravimi efektiivsust.

    Losartaani kasutamisel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel seostati suuri ootusi. Aluseks olid andmed ELITE uuringust (1997), mille kohaselt ravi losartaaniga (50 mg / päevas) 48 nädala jooksul aitas vähendada kroonilise südamepuudulikkusega patsientide surmaohtu 46%, võrreldes kaptopriiliga, mis määrati 50 mg 3 korda päevas. Kuna see uuring viidi läbi suhteliselt väikese kontingendi (722) patsientidega, viidi läbi suurem uuring ELITE II (1992), mis hõlmas 3152 patsienti. Selle eesmärk oli uurida losartaani mõju kroonilise südamepuudulikkusega patsientide prognoosile. Selle uuringu tulemused ei kinnitanud siiski optimistlikku prognoosi - patsientide suremus kaptopriili ja losartaanravi ajal oli peaaegu sama.

    Irbesartaan

    Irbesartaan on väga spetsiifiline AT1 retseptorite blokaator. Keemilise struktuuri järgi kuulub see imidasooli derivaatide hulka. Sellel on kõrge afiinsus AT1 retseptorite suhtes, selektiivsuses 10 korda suurem kui losartaanil.

    Kui võrrelda irbesartaani antihüpertensiivset toimet annuses 150-300 mg / päevas ja losartaani annuses 50-100 mg / päevas, siis märgiti, et 24 tundi pärast irbesartaani võtmist vähendas DBP oluliselt rohkem kui losartaan. Pärast 4 ravinädalat suurendage annust, et saavutada DBP sihttase (Telmisartaan

    Telmisartaanil on AT1 retseptoritele inhibeeriv toime, mis on 6 korda suurem kui losartaanil. See on lipofiilne ravim, tänu millele tungib see hästi kudedesse.

    Telmisartaani antihüpertensiivse toime võrdlus teiste kaasaegsete ravimitega näitab, et see ei ole halvem neist..

    Telmisartaani toime sõltub annusest. Päevase annuse suurendamisega 20 mg-lt 80 mg-le kaasneb mõju SBP-le kahekordne suurenemine, aga ka DBP olulisem langus. Annuse suurendamine rohkem kui 80 mg päevas ei anna täiendavat vererõhu langust.

    Valsartan

    SBP ja DBP püsiv langus ilmneb pärast 2–4-nädalast regulaarset tarbimist, samuti muude AT1-retseptorite blokaatoritega. Efekti tugevnemist täheldatakse 8 nädala pärast. Vererõhu igapäevane jälgimine näitab, et valsartaan ei riku normaalset ööpäevast rütmi ning T / P on erinevate allikate andmetel 60–68%. Efektiivsus ei sõltu soost, vanusest ja rassist. Valsartaan ei vähenda antihüpertensiivset toimet amlodipiini, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriili suhtes, ületades neid talutavuse korral.

    VALUE uuringus, mis algas 1999. aastal ja mis hõlmas 14 400 hüpertensiooniga patsienti 31 riigist, aitab valsartaani ja amlodipiini mõju tulemusnäitajate tõhususe võrdlev hindamine lahendada küsimust, kas neil, nagu suhteliselt uutel ravimitel, on ka riskist tulenev kasu tüsistuste teke hüpertensiooniga patsientidel võrreldes diureetikumide ja beetablokaatoritega.